Sebuah tim peneliti di OU telah menemukan senyawa protein yang berperan penting dalam perkembangan rheumatoid arthritis. Selain itu, temuan mereka menunjukkan bahwa celestrol, senyawa aktif yang ditemukan dalam tanaman obat, secara efektif menghambat perkembangan penyakit dengan menghambat kompleks protein ini.

Secara universal dipahami bahwa memiliki sistem kekebalan yang kuat itu bermanfaat. Namun, ada kasus ketika sistem kekebalan tidak berfungsi dan mulai menyerang tubuh seseorang. Fenomena ini, dikenal sebagai autoimunitas, bertanggung jawab atas berbagai gangguan, termasuk artritis reumatoid, penyakit Crohn, diabetes tipe 1, dan penyakit celiac. Untuk memerangi kondisi ini, perlu untuk mengungkap mekanisme mendasar yang mengarah pada perkembangannya.

Dalam sebuah penelitian yang baru-baru ini diterbitkan di ImunologiSebuah tim peneliti dari Universitas Osaka berangkat untuk mengisi kekosongan pemahaman kita ini. Mereka telah mengidentifikasi senyawa protein yang berperan dalam mempercepat rheumatoid arthritis. Kompleks ini terdiri dari dua protein, khususnya COMMD3 dan COMMD8. Selain itu, mereka menemukan bahwa celastrol, senyawa yang diekstraksi dari akar tanaman obat yang biasa disebut sebagai “Thunder God vine,” adalah penghambat COMMD3/8 yang manjur.

Dalam pemodelan silico kompleks COMMD3 / 8 yang mengikat celastrol. Kredit: 2023 Shirai dkk. , Imunologi

“Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa kompleks COMMD3/8 mempotensiasi respons imun humoral, namun perannya dalam penyakit autoimun masih belum jelas,” kata Kazuhiro Suzuki, penulis senior. Tim membuat model mouse di mana ekspresi COMMD3 dapat dimatikan. “Penghapusan COMMD3 mengarah pada degradasi COMMD8, dan dengan demikian hilangnya kompleks COMMD3/8,” jelas Taichiro Shirai, penulis utama studi tersebut.

Tidak adanya kompleks COMMD3/8 mengakibatkan gangguan respon imun humoral.

“Jumlah sel penghasil antibodi menurun, menunjukkan bahwa kompleks COMMD3/8 memiliki peran penting dalam respon autoimun,” kata Taiichiro Shirai.

Para peneliti kemudian menggunakan model tikus rheumatoid arthritis. Mereka menekan ekspresi COMMD3 segera setelah tikus menunjukkan gejala pertama. Dengan demikian, perkembangan penyakit terhenti, menunjukkan bahwa kompleks COMMD3/8 mendorong respons autoimun.

Efek defisiensi kompleks COMMD3 / 8 (A) dan pengobatan celestrol (B) pada perkembangan penyakit pada model tikus rheumatoid arthritis. Kredit: 2023 Shirai dkk. , Imunologi

“Begitu pentingnya senyawa dalam autoimunitas ditetapkan, kami mulai mengidentifikasi senyawa yang dapat mengganggu pembentukan kompleks,” jelas Kazuhiro Suzuki. “Pemeriksaan kimiawi kami menentukan bahwa celastrol adalah penghambat kompleks COMMD3/8 yang paling kuat.”

Celastrol adalah senyawa aktif dari Tripterygium wilfordi, ramuan obat yang dikenal dengan sifat anti-inflamasinya, meskipun mekanisme kerjanya tidak sepenuhnya dijelaskan. Studi tersebut menunjukkan bahwa celastrol secara kovalen berikatan dengan COMMD3 dan menghambat pembentukan kompleks COMMD3/8, yang merusak respons antibodi dan mencegah perkembangan rheumatoid arthritis pada model tikus.

Karena kompleks COMMD3/8 merupakan pusat patogenesis artritis reumatoid, dan perkembangan autoimunitas secara umum, ini adalah target terapeutik yang menjanjikan untuk penyakit autoimun, dan celastrol adalah pelopor yang sangat menarik untuk mengembangkan terapi melawan RA dan penyakit autoimun lainnya di masa depan.

Referensi: “Celastrol menekan respons imun humoral dan autoimun dengan menargetkan kompleks COMMD3/8” oleh Taiichiro Shirai, Akiko Nakai, Emiko Ando, ​​​​Jun Fujimoto, Sarah Leach, Takao Arimori, Daisuke Higo, Floris J. van Eerden, Janyerkye Tulyeu , Yu-Chen Liu, Daisuke Okozaki, Masanori A. Murayama, Haruhiko Miyata, Kazuto Nonomura, Bangzong Lin, Akiyoshi Tani, Atsushi Kumanogoh, Masahito Ikawa, James B. Imunologi.
DOI: 10.1126/sciimmunol.adc9324

Studi ini didanai oleh Japan Association for the Promotion of Science, Japan Medical Research and Development Agency, Japan Science and Technology Agency, Takeda Science Foundation, KANAE Foundation, dan Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.,