Ringkasan: Para peneliti telah mengidentifikasi sekelompok mutasi genetik yang melindungi terhadap penurunan kognitif pada orang dewasa yang lebih tua. Sebuah studi baru menunjukkan bahwa tekanan selektif dari patogen menular seperti gonore mungkin telah meningkatkan munculnya variasi genetik ini pada Homo sapiens.

sumber: Universitas California

Para peneliti di University of California, San Diego School of Medicine sebelumnya telah menemukan sekelompok mutasi genetik manusia yang melindungi orang dewasa yang lebih tua dari penurunan kognitif dan demensia.

Dalam sebuah studi baru yang diterbitkan pada 9 Juli 2022 di Biologi molekuler dan evolusiMereka fokus pada salah satu gen mutan ini dan mencoba melacak evolusinya — kapan dan mengapa itu muncul dalam genom manusia.

Hasilnya menunjukkan bahwa tekanan selektif dari patogen infeksius seperti gonore mungkin telah meningkatkan munculnya gen yang berubah ini di dalam tubuh orang warasdan secara tidak sengaja mendukung keberadaan nenek moyang dalam masyarakat manusia.

Biologi sebagian besar spesies hewan telah diperbaiki untuk reproduksi, seringkali dengan mengorbankan kesehatan masa depan dan umur yang lebih panjang. Faktanya, manusia adalah satu-satunya spesies yang diketahui telah mengalami menopause.

Menurut “hipotesis nenek”, ini karena wanita yang lebih tua memberikan dukungan penting dalam membesarkan bayi dan anak-anak, yang membutuhkan lebih banyak perawatan daripada yang lebih muda dari spesies lain. Para ilmuwan sekarang mencoba memahami karakteristik biologi manusia yang memungkinkan kesehatan jangka panjang ini.

Ketika peneliti sebelumnya membandingkan genom manusia dan simpanse, mereka menemukan bahwa manusia memiliki salinan unik dari gen untuk CD33, sebuah reseptor yang diekspresikan dalam sel kekebalan. Reseptor CD33 standar mengikat sejenis gula yang disebut asam sialat yang melapisi semua sel manusia. Ketika sel kekebalan merasakan asam sialat melalui CD33, ia mengenali sel lain sebagai bagian dari tubuh dan tidak menyerangnya, mencegah respons autoimun.

Reseptor CD33 juga diekspresikan dalam sel-sel kekebalan otak yang disebut mikroglia, di mana mereka membantu mengendalikan peradangan saraf. Namun, mikroglia juga memiliki peran penting dalam menghilangkan sel-sel otak yang rusak dan plak amiloid yang terkait dengan penyakit Alzheimer. Dengan mengikat asam sialat pada sel dan plak ini, reseptor CD33 normal sebenarnya menghambat fungsi glial yang penting ini dan meningkatkan risiko demensia.

Di sinilah varian genetik baru masuk. Di suatu tempat di sepanjang garis evolusi, manusia telah mengambil bentuk mutasi tambahan dari CD33 yang tidak memiliki tempat pengikatan gula. Reseptor yang bermutasi tidak lagi berinteraksi dengan asam sialat pada sel dan pelat yang rusak, memungkinkan mikroglia untuk memecahnya. Memang, tingkat yang lebih tinggi dari varian CD33 ini secara independen ditemukan menjadi pelindung terhadap penyakit Alzheimer onset lambat.

Dalam upaya untuk memahami kapan varian genetik ini pertama kali muncul, rekan penulis senior Ajit Varkey, MD, Profesor Kedokteran dan Kedokteran Seluler dan Molekuler di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego, dan rekan menemukan bukti seleksi positif yang kuat, menunjukkan bahwa sesuatu Apa yang mendorong gen berkembang lebih cepat dari yang diharapkan.

Mereka juga menemukan bahwa salinan CD33 khusus ini tidak ada dalam genom Neanderthal atau Denisovan, kerabat evolusi terdekat kita.

“Untuk sebagian besar gen yang berbeda pada manusia dan simpanse, Neanderthal biasanya memiliki versi yang sama dengan manusia, jadi ini sangat mengejutkan kami,” kata Varkey. “Temuan ini menunjukkan bahwa kebijaksanaan dan perawatan nenek moyang yang sehat mungkin merupakan keuntungan evolusioner penting yang kita miliki dibandingkan spesies hominin purba lainnya.”

Varkey memimpin penelitian dengan Pascal Gagnoux, PhD, profesor patologi di University of California, San Diego School of Medicine dan profesor di departemen antropologi. Para penulis mengatakan penelitian ini memberikan bukti baru yang mendukung hipotesis kebaruan.

Namun, teori evolusi mengatakan bahwa keberhasilan reproduksi adalah pendorong utama seleksi genetik, bukan kesehatan kognitif pasca-reproduksi. Jadi apa yang mendorong penyebaran bentuk mutasi CD33 ini pada manusia?

Para penulis menyarankan bahwa satu kemungkinan adalah bahwa penyakit yang sangat menular seperti gonore, yang dapat berbahaya bagi kesehatan reproduksi, dapat berdampak pada perkembangan manusia. Bakteri gonore mengenkapsulasi diri dengan polisakarida yang sama yang mengikat reseptor CD33. Seperti serigala berbulu domba, bakteri dapat mengelabui sel-sel kekebalan manusia agar tidak mengenalinya sebagai penyerang dari luar.

Para peneliti menyarankan bahwa versi modifikasi CD33 tanpa situs pengikatan gula muncul sebagai adaptasi manusia terhadap ‘mimikri molekuler’ gonore dan patogen lainnya. Faktanya, mereka mengkonfirmasi bahwa salah satu mutasi spesifik manusia mampu sepenuhnya menghapus interaksi antara bakteri dan CD33, memungkinkan sel kekebalan menyerang bakteri lagi.

Secara keseluruhan, para penulis percaya bahwa manusia pada awalnya mewarisi bentuk mutasi CD33 untuk melindungi terhadap gonore selama usia subur, dan otak kemudian memilih varian genetik ini untuk manfaatnya melawan demensia.

“CD33 kemungkinan merupakan salah satu dari beberapa gen yang dipilih untuk keunggulan kelangsungan hidup mereka melawan patogen infeksius di awal kehidupan, tetapi kemudian dipilih secara sekunder karena efek perlindungannya terhadap demensia dan penyakit lain yang terkait dengan penuaan,” kata Gagnox.

Rekan penulis adalah: Sudeshna Saha, Nazanin Khan, Andrea Verhagen, Aniruda Sasmal, Sandra Diaz di UCSD, Troy Comey, Joshua M. Aki di Universitas Princeton, Hai Yu dan Shi Chin di UC Davis, dan Martin Frank di Biognos A. dengan saya. .

Lihat juga

Pembiayaan: Pekerjaan ini didanai oleh National Institutes of Health (Grant R01GM32373) dan Dana Perawatan Alzheimer.

Tentang genetika dan berita ilmu saraf evolusioner ini

pengarang: Scott La Vi
sumber: Universitas California
Kontak: Scott La Vie – Universitas California
gambar: Gambar dikreditkan ke National Institutes of Health

pencarian asli: akses terbuka.
“Evolusi alel khusus manusia yang melindungi fungsi kognitif nenekOleh Ajit Varkey dkk. Biologi molekuler dan evolusi

Ringkasan

Evolusi alel khusus manusia yang melindungi fungsi kognitif nenek

Reseptor myeloid CD33 (Siglect-3) menekan reaksi imun bawaan dengan mengenali domain ekstraseluler grup V dari asam sialat (Sia) yang mengandung ‘self-associated molecular patterns’ (SAMPs). Kami sebelumnya menunjukkan bahwa grup V kekurangan domain CD33Alel yang diubah, alel pelindung penyakit Alzheimer onset lambat (LOAD), diturunkan dan ditetapkan ke strain hominin.

Kami sekarang melaporkan beberapa mutasi dalam domain CD33 V-set hominin. Karena mutasi kehilangan fungsi tetap hominin di CMAH Gen, manusia kekurangan n-Glycholeliolinoraminic acid (Neu5Gc), ligan Sia yang disukai dari CD33 leluhur. Analisis mutasi dan simulasi MD menunjukkan bahwa perubahan konsisten dalam asam amino 21 dari domain grup hominin V dan perubahan konformasi terkait His45 dikoreksi untuk kehilangan Neu5Gc dengan beralih ke nAsam asetilneuraminat (Neu5Ac) – identifikasi.

Kami menunjukkan bahwa patogen manusia Neisseria gonorrhoeae dan grup b Streptokokus mengikat huCD33 secara selektif sebagai bagian dari mimikri molekul imun inang SAMP dan bahwa pengikatan ini secara signifikan dipengaruhi oleh modifikasi asam amino 21.

Selain BEBAN pelindung CD33 Alel, varian kognisi yang diturunkan dari manusia, luas populasi dan protektif di beberapa lokus lain. Menariknya, 11 dari 13 polimorfisme pada gen manusia ini (termasuk CD33) tidak dimiliki oleh genom hominin purba: Neanderthal dan Denisovan.

Kami menyajikan skenario evolusi yang masuk akal untuk mensintesis, menghubungkan, dan memahami pengetahuan yang ada tentang evolusi huCD33 dan menyarankan bahwa kebaruan muncul pada manusia.