ringkasan: Para peneliti telah menemukan pengobatan yang menjanjikan untuk multiple sclerosis (MS) dengan menggunakan penghambat fungsi protein baru, ESI1, yang secara efektif meregenerasi mielin – lapisan pelindung penting untuk sel-sel saraf yang mengalami degenerasi pada MS. Studi tersebut menunjukkan bahwa ESI1 mengaktifkan kembali kemampuan otak untuk memproduksi mielin, mengatasi hambatan tradisional yang menghambat regenerasi mielin.

Pendekatan perintis ini telah berhasil diuji pada model tikus dan sel otak manusia di laboratorium, menunjukkan potensi uji klinis pada manusia. Dengan memprogram ulang sel-sel yang bertanggung jawab untuk memproduksi mielin, pengobatan ini dapat merevolusi perawatan pasien dengan multiple sclerosis dan penyakit neurodegeneratif serupa, yang berpotensi mencakup pemulihan dari cedera otak dan tulang belakang.

Fakta-fakta kunci:

1. Mekanisme pengobatan: ESI1 menargetkan dan memodulasi pembungkaman gen pada oligodendrosit (sel yang memproduksi mielin), sehingga meningkatkan produksi komponen penting regenerasi mielin.
2. Keberhasilan praklinis: ESI1 telah menunjukkan kemanjuran yang signifikan pada model tikus yang menderita MS dan penuaan, serta pada sel otak manusia yang tumbuh di laboratorium, sehingga menghasilkan peningkatan produksi selubung mielin dan peningkatan fungsi saraf.
3. Potensi masa depan: Temuan ini dapat mengarah pada pengobatan baru tidak hanya untuk MS tetapi juga untuk gangguan dan cedera terkait mielin lainnya. Penelitian lebih lanjut akan mengeksplorasi kondisi ideal untuk penerapan klinis dan potensi pengembangan pengobatan yang lebih efektif.

sumber: Rumah Sakit Anak Cincinnati

Ketika diobati dengan penghambat fungsi protein baru yang disebut ESI1, tikus yang meniru gejala multiple sclerosis (MS) dan sel otak manusia yang disiapkan di laboratorium menunjukkan kemampuan untuk meregenerasi lapisan mielin penting yang melindungi fungsi aksonal yang sehat.

Peretasan ini diterbitkan pada 2 Mei 2024 di selHal ini tampaknya mengatasi kesulitan yang telah lama menggagalkan upaya sebelumnya untuk membalikkan bentuk kerusakan saraf yang merampas kontrol motorik penderita MS dan secara bertahap mengganggu fungsi kognitif pada banyak orang seiring bertambahnya usia.

“Saat ini, tidak ada pengobatan yang efektif untuk membalikkan kerusakan mielin pada penyakit demielinasi yang menghancurkan seperti MS,” kata penulis koresponden Q. Richard Lu, Ph.D., pakar penelitian otak senior di Rumah Sakit Anak Cincinnati.

“Temuan ini penting karena memberikan jalur pengobatan baru yang berpotensi mengubah fokus terapeutik dari sekadar mengelola gejala menjadi secara efektif mendorong perbaikan dan regenerasi mielin.”

Mempromosikan penyembuhan dengan menghilangkan penghalang

Salah satu gagasan penting yang mendorong temuan baru ini adalah pengamatan bahwa area otak yang rusak akibat MS masih memiliki jenis sel yang diperlukan untuk memperbaiki kerusakan mielin, namun penyakit ini mengaktifkan jenis sel dan sinyal lain yang menggabungkan kekuatan untuk membungkam fungsi perbaikan.

Sel-sel bermanfaat di otak ini, yang disebut oligodendrosit, bertanggung jawab untuk memproduksi selubung mielin yang membungkus bagian neuron seperti kabel yang disebut akson, seperti isolasi plastik di sekitar kawat.

Ketika mielin pelindung rusak, baik karena penyakit atau keausan terkait usia, sinyal saraf akan terganggu. Tergantung ke mana arah saraf yang rusak, kelainan ini dapat memengaruhi pergerakan, penglihatan, pemikiran, dan lain-lain.

Pada dasarnya, tim peneliti telah menemukan cara untuk menghentikan proses perbaikan diam-diam, sehingga memungkinkan oligodendrosit (OL) bebas melakukan tugasnya.

Mengidentifikasi perubahan genetik dan sinyal yang terlibat dalam proses perbaikan pembungkaman dan menemukan senyawa molekul kecil yang dapat membalikkan proses pembungkaman merupakan tugas yang kompleks.

Proyek ini, yang berlangsung selama lima tahun, melibatkan empat penulis pendamping dan 29 penulis kontributor dari Rumah Sakit Anak Cincinnati, Universitas Cincinnati, dan 14 institusi lain termasuk universitas di Australia, Tiongkok, Jerman, India, Singapura, dan Amerika Serikat. kerajaan.

Di antara temuan utama tim:

Identifikasi mekanisme pencegahan produksi mielin pada MS

Analisis dari jaringan otopsi yang tersimpan mengungkapkan bahwa Pengarah Opini dalam lesi MS tidak memiliki tanda histone aktif yang disebut H3K27ac, sementara mereka mengekspresikan dua tanda histone represif lainnya H3K27me3 dan H3K9me3 yang terkait dengan aktivitas gen yang membungkam.

Temukan senyawa yang dapat membalikkan proses pembungkaman

Tim peneliti menelusuri perpustakaan yang berisi ratusan molekul kecil yang diketahui menargetkan enzim yang dapat memodulasi ekspresi gen dan memengaruhi Pengarah Opini yang diam.

Tim menemukan bahwa senyawa ESI1 (Epigenetic Silencing Inhibitor 1) kira-kira lima kali lebih kuat dibandingkan senyawa lain yang mereka pertimbangkan.

Senyawa tersebut meningkatkan tiga kali lipat tingkat tanda histone yang diinginkan H3K27ac pada Pengarah Opini sekaligus mengurangi secara tajam tingkat dua tanda histone yang represif.

Selain itu, penelitian ini mengungkapkan cara baru ESI1 mendorong terciptanya pusat pengatur khusus tanpa membran yang dikenal sebagai “kondensat biomolekuler” di dalam inti sel yang mengontrol kadar lipid dan kolesterol.

Akson ini bertindak sebagai titik fokus untuk meningkatkan produksi lemak esensial dan kolesterol yang dibutuhkan untuk membuat mielin, komponen penting dari serabut saraf.

Menunjukkan manfaat pada tikus dan jaringan manusia yang ditanam di laboratorium

Pada tikus tua dan tikus yang meniru MS, pengobatan ESI1 merangsang produksi selubung mielin dan memperbaiki fungsi saraf yang hilang. Pengujiannya mencakup pelacakan aktivasi gen, pengukuran selubung mielin mikroskopis baru yang mengelilingi akson, dan mencatat bahwa tikus yang diberi perlakuan lebih cepat dalam menavigasi labirin air.

Tim kemudian menguji pengobatan tersebut pada sel otak manusia yang ditanam di laboratorium. Tim menggunakan jenis organoid otak, organoid mielin, yang jauh lebih sederhana daripada otak utuh namun tetap menghasilkan sel mielin yang kompleks.

Studi tersebut melaporkan bahwa ketika organoid terkena ESI1, pengobatan menyebabkan perluasan selubung mielin sel mielin.

Implikasi dan langkah selanjutnya

MS adalah penyakit neurodegeneratif utama yang paling umum dan paling terkenal. Lu mengatakan temuan baru ini mungkin memicu pendekatan baru untuk menghentikan dampak degeneratif dari kondisi ini.

Terapi regenerasi mielin mungkin juga bermanfaat bagi orang yang baru pulih dari cedera otak dan sumsum tulang belakang.

Namun dampak jangka panjang dari penelitian ini adalah kemungkinan bahwa ESI1, atau senyawa serupa, dapat digunakan untuk membantu memperlambat atau bahkan membalikkan kehilangan kognitif yang sering terjadi selama penuaan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa hilangnya mielin berperan dalam hilangnya fungsi kognitif terkait usia, kata Lu.

Namun, diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan apakah uji klinis pada manusia dapat diluncurkan untuk mengevaluasi ESI1 sebagai pengobatan potensial. Misalnya, efek ESI1 mungkin perlu dimodifikasi dengan menyesuaikan dosis atau durasi pengobatan atau menggunakan “terapi denyut” selama jangka waktu tertentu. Penelitian lebih lanjut juga diperlukan untuk menentukan apakah senyawa ESI1 yang lebih efektif dapat dirancang dari awal.

“Studi ini adalah sebuah permulaan,” kata Lu. “Sebelum ESI1 ditemukan, sebagian besar ilmuwan percaya bahwa kegagalan remyelinisasi pada MS disebabkan oleh terhentinya pengembangan prekursor. Kami sekarang menunjukkan bukti konsep bahwa membalikkan aktivitas pembungkaman pada Pengarah Opini yang ada di otak yang rusak dapat memungkinkan regenerasi mielin.”

Tentang penelitian

Para peneliti ini memberikan kontribusi yang sama sebagai penulis pendamping pertama: Xuezao Liu, Dazuan Eric Chen, Xiaowen Zhong, dan Chuntao Zhao, semuanya dari Rumah Sakit Anak Cincinnati. Xuelian He, dari Rumah Sakit Universitas Tiongkok Barat Kedua, Sichuan, Tiongkok, adalah salah satu penulis korespondensi tersebut.

Rekan penulis dari Rumah Sakit Anak Cincinnati termasuk Ligu Zhang, Arman Bayat, Eva Nicholson, William Seibel, Mei Chen, Adam Dorson, Jason Chiu, dan Michael Jankowski. Pingfang Yan, dari Departemen Ilmu Farmasi di Universitas Cincinnati, juga berkontribusi.

Pembiayaan: Sumber pendanaan untuk penelitian ini meliputi National Multiple Sclerosis Society, National Institutes of Health (R01NS113965, R01NS105715, R01AA030486, R01AI172959, dan R35NS097303) dan National Key Research and Development Program of China (2022YFA1105500). Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Tentang Berita Penelitian Multiple Sclerosis

pengarang: Tim Bonfield
sumber: Rumah Sakit Anak Cincinnati
komunikasi: Tim Bonfield – Rumah Sakit Anak Cincinnati
gambar: Gambar dikreditkan ke Berita Neuroscience

Pencarian asli: Akses tertutup.
“Regenerasi epigenetik yang diinduksi molekul kecil mendorong kondensasi SREBP dan mengatasi hambatan regenerasi mielin di SSP.“Oleh S. Richard Law dkk. sel

ringkasan

Regenerasi epigenetik yang diinduksi molekul kecil mendorong kondensasi SREBP dan mengatasi hambatan regenerasi mielin di SSP.

Highlight

• Penghalang epigenetik mengganggu produksi mielin pada lesi multiple sclerosis
• Inhibitor molekul kecil ESI1 meningkatkan produksi dan regenerasi mielin SSP
• ESI1 mendorong (kembali) mielinisasi pada tikus tua sekaligus membalikkan penurunan kognitif
• Lanskap kromatin aktif yang dihasilkan oleh kondensasi ESI1 dan SREBP mendorong mielinisasi

ringkasan

Kegagalan remielinasi pada penyakit seperti multiple sclerosis (MS) dianggap menyebabkan terhambatnya maturasi prekursor oligodendrosit; Namun, oligodendrosit terdapat pada lesi MS tetapi kekurangan produksi mielin.

Kami menemukan bahwa oligodendrosit pada lesi dibungkam secara epigenetik. Dengan mengembangkan reporter transgenik yang menandai oligodendrosit yang berdiferensiasi untuk skrining fenotipik, kami telah mengidentifikasi penghambat pembungkaman epigenetik kecil (ESI1) yang mendorong produksi dan selubung mielin.

ESI1 mempromosikan remyelinisasi pada model demielinasi hewan dan memungkinkan… Lagi Mielinasi akson SSP yang beregenerasi.

Pengobatan ESI1 memperpanjang selubung mielin pada organoid yang diturunkan dari iPSC dan meningkatkan (kembali) mielinisasi pada tikus tua sekaligus membalikkan penurunan kognitif terkait usia.

Multi-omics mengungkapkan bahwa ESI1 menginduksi lanskap kromatin aktif yang mengaktifkan jalur mielin dan memprogram ulang metabolisme.

Khususnya, ESI1 menyebabkan pembentukan kondensat nuklir dari regulator metabolisme lipid utama SREBP1/2, memusatkan koaktivator transkripsional untuk mendorong biosintesis lipid/kolesterol.

Studi kami menyoroti potensi untuk menargetkan pembungkaman epigenetik untuk memungkinkan regenerasi mielin SSP dalam demielinasi penyakit dan penuaan.