Dalam atlas yang belum pernah terjadi sebelumnya, para peneliti telah mulai memetakan bagaimana gen dihidupkan atau dimatikan dalam sel yang berbeda, sebuah langkah menuju pemahaman yang lebih baik tentang hubungan antara gen dan penyakit.

Para peneliti di University of California, San Diego telah menghasilkan atlas kromatin sel tunggal dari genom manusia. Kromatin disintesis dari DNA Protein yang ditemukan dalam sel eukariotik. Daerah kromatin dari elemen pengatur gen kunci muncul dalam konfigurasi terbuka dalam inti sel tertentu. Identifikasi akurat daerah kromatin yang dapat diakses dalam sel dari berbagai jenis jaringan manusia akan menjadi langkah kunci menuju pemahaman peran elemen pengatur gen (DNA non-coding) dalam kesehatan atau penyakit manusia.

Hasilnya dipublikasikan secara online dalam edisi 12 November 2021 Sel penjara.

Bagi para ilmuwan, genom manusia, yang dikenal sebagai “buku kehidupan”, sebagian besar tidak tertulis. Atau setidaknya belum dibaca. Sementara sains telah menempatkan jumlah (perkiraan) yang terkenal dari semua gen penyandi protein yang dibutuhkan untuk membangun manusia, mendekati 20.000+, perkiraan ini tidak benar-benar mulai menjelaskan dengan tepat bagaimana proses pembangunan bekerja atau, dalam kasus penyakit, itu mungkin salah.

“Genom manusia diurutkan 20 tahun yang lalu, tetapi menafsirkan makna buku kehidupan ini tetap menjadi tantangan,” kata Bing Ren, PhD, direktur Pusat Genetika, profesor kedokteran seluler dan molekuler di UC San Diego. Kedokteran dan anggota Ludwig Institute for Cancer Research di University of California, San Diego.

“Salah satu alasan utama adalah bahwa sebagian besar urutan DNA manusia, lebih dari 98 persen, adalah pengkodean non-protein, dan kami belum memiliki buku kode genetik untuk membuka informasi yang tertanam dalam urutan ini.”

Dengan kata lain, ini seperti mencari tahu judul bab tetapi dengan sisa halaman dibiarkan kosong.

Upaya untuk mengisi kekosongan sedang ditangkap dalam skala besar dalam upaya internasional berkelanjutan yang disebut Ensiklopedia Elemen DNA (ENCODE), termasuk karya Ren dan rekan-rekannya. Secara khusus, mereka menyelidiki peran dan fungsi kromatin, kompleks DNA dan protein yang membentuk kromosom di dalam inti sel eukariotik.

DNA membawa instruksi genetik untuk sel. Protein kunci dalam kromatin, yang disebut histon, membantu menyusun DNA dengan erat menjadi bentuk yang kompak yang sesuai dengan inti sel. (Ada kira-kira enam kaki DNA terselip di setiap inti sel dan sekitar 10 miliar mil jauhnya di setiap tubuh manusia.) Perubahan bagaimana kromatin merakit DNA terkait dengan replikasi DNA dan ekspresi gen.

Setelah bekerja dengan tikus, Ren dan kolaborator mengalihkan perhatian mereka ke atlas kromatin sel tunggal dalam genom manusia.

Mereka menerapkan pengujian pada lebih dari 600.000 sel manusia yang diambil sampelnya dari 30 jenis jaringan manusia dewasa dari banyak donor, dan kemudian menggabungkan informasi ini dengan data serupa dari 15 jenis jaringan janin untuk mengungkapkan status kromatin di hampir 1,2 juta elemen pengatur.Difilter dalam 222 elemen berbeda. . Jenis sel.

Rekan penulis studi Sebastian Presell, PhD, dan co-director Single Cell Genomics di University of California, San Diego Center for Genetics, sebuah pusat penelitian kolaboratif yang melakukan tes, mengatakan.

Elemen pengatur cis adalah daerah non-coding DNA yang mengatur transkripsi (menyalin sebagian DNA ke RNA) dari gen tetangga. Transkripsi adalah proses dasar yang mengubah informasi genetik menjadi tindakan.

“Studi dalam dekade terakhir telah menunjukkan bahwa perbedaan urutan dalam DNA non-coding adalah pendorong utama sifat poligenik dan penyakit pada manusia, seperti diabetes, penyakit alzheimer“Penyakit dan penyakit autoimun,” kata rekan penulis studi Kyle J. Gulton, PhD, asisten profesor di departemen pediatri di Fakultas Kedokteran Universitas San Diego.

“Model baru yang membantu menjelaskan bagaimana varian non-coding ini berkontribusi terhadap penyakit menyatakan bahwa perubahan urutan ini mengganggu fungsi elemen pengatur transkripsi dan menyebabkan ekspresi gen yang rusak pada jenis sel yang berhubungan dengan penyakit, seperti neuron, sel imun, atau sel epitel. sel,” kata rekan penulis pertama Kai Zhang, PhD, seorang rekan postdoctoral di Departemen Kedokteran Seluler dan Molekuler. “Namun, penghalang utama untuk membuka kunci fungsi varian risiko non-coding adalah kurangnya peta spesifik tipe sel dari elemen pengatur transkripsi dalam genom manusia.”

Temuan baru mengidentifikasi jenis sel yang relevan dengan fitur patologis dari 240 sifat dan penyakit poligenik, dan menggambarkan risiko varian non-coding, kata Ren.

“Kami percaya sumber daya ini akan sangat memudahkan studi mekanisme di berbagai penyakit manusia selama bertahun-tahun yang akan datang.”

Atlas kromatin juga akan memungkinkan komunitas ilmiah untuk mengungkap perbedaan spesifik lingkungan jaringan untuk jenis sel yang ditemukan di banyak jaringan, seperti fibroblas, sel kekebalan atau sel endotel, kata Prissell.

Referensi: “Atlas aksesibilitas kromatin bersel tunggal dalam genom manusia” oleh Kai Zhang, James D. Hooker, Michael Miller, Xiaoming Hu, Joshua Chiu, dan Olivier B. Gulton, Allen Wang, Sebastian Presel dan Bing Ren, 12 November 2021, Tersedia di sini. Sel penjara.
DOI: 10.1016 / j.cell.2021.10.024

Rekan penulis adalah: James D. Hooker dan Yang E. Lee, Ludwig Institute for Cancer Research dan University of California, San Diego; Michael Miller, Hiaomeng Hou, Joshua Chiou, Olivier B. Poirion, Allen Wang, semuanya di UCSD; dan Yunjiang Qiu, Institut Penelitian Kanker Ludwig, La Jolla.

Pendanaan untuk penelitian ini sebagian berasal dari Ludwig Institute for Cancer Research, National Human Genome Research Institute (GRANT 3U54HG006997-04S2), National Institutes of Health Foundation (AMP T2D RFP14), dan Ruth L. Kirchstein National Institutional Penghargaan Penelitian Ilmiah dari Institut Nasional Ilmu Kedokteran Umum (T32 GM008666).