Menggunakan superkomputer untuk memahami transmisi sinaptik

Ringkasan: Para peneliti menyajikan simulasi dinamis molekuler yang komprehensif dari fusi vesikel sinaptik.

sumber: Pusat Komputasi Tingkat Lanjut Texas

Mari kita berpikir sejenak tentang pikiran—khususnya, fisika neuron di otak.

Topik ini telah menjadi subjek seumur hidup yang menarik bagi Jose Rizo Ray, MD, profesor biofisika di University of Texas Southwestern Medical Center.

Otak kita mengandung miliaran neuron atau neuron, dan setiap neuron memiliki ribuan koneksi dengan neuron lainnya. Interaksi yang dikalibrasi dari neuron-neuron ini adalah bahan yang membuat pikiran, apakah itu jenis eksplisit – memori jauh yang muncul – atau jenis yang diterima begitu saja – kesadaran periferal kita tentang lingkungan kita saat kita bergerak melalui dunia.

“Otak adalah jaringan koneksi yang luar biasa,” kata Rizzo Ray. “Ketika sel tereksitasi oleh sinyal listrik, fusi vesikel sinaptik terjadi sangat cepat. Neurotransmiter keluar dari sel dan mengikat reseptor di sisi sinaptik. Itu adalah sinyal dan proses ini sangat cepat.”

Persisnya bagaimana sinyal-sinyal ini dapat terjadi begitu cepat — kurang dari 60 mikrodetik, atau sepersejuta detik — adalah fokus penelitian yang intensif. Begitu juga disregulasi proses ini di neuron, yang menyebabkan berbagai kondisi neurologis, dari penyakit Alzheimer hingga penyakit Parkinson.

Beberapa dekade penelitian telah menghasilkan pemahaman yang komprehensif tentang pemain protein kunci dan stroke luas fusi membran untuk transmisi sinaptik. Bernard Katz dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran tahun 1970 sebagian untuk menunjukkan bahwa transmisi sinaptik kimia terdiri dari vesikel sinaptik yang diisi dengan neurotransmitter yang menyatu dengan membran plasma pada ujung saraf dan melepaskan isinya ke dalam sel postsinaptik yang sesuai.

READ  Mengapa para ilmuwan menghabiskan waktu bertahun-tahun untuk memetakan otak makhluk ini?

Thomas Sudhoff, kolaborator lama dengan Rizzo Ray, memenangkan Hadiah Nobel dalam Kedokteran pada tahun 2013 untuk studinya tentang mesin yang memediasi pelepasan neurotransmitter (banyak dengan Rizzo Ray sebagai rekan penulis).

Tapi Rizo-Rey mengatakan tujuannya adalah untuk memahami fisika spesifik tentang bagaimana aktivasi pikiran terjadi secara lebih rinci. “Jika saya bisa memahami itu, memenangkan Hadiah Nobel hanyalah hadiah kecil,” katanya.

Baru-baru ini, dengan menggunakan superkomputer Frontera di Texas Advanced Computing Center (TACC), salah satu sistem paling kuat di dunia, Rizo-Rey telah mengeksplorasi proses ini, menciptakan model beberapa juta atom protein, membran, dan lingkungannya, dan menggerakkannya secara virtual untuk melihat apa yang terjadi. , sebuah proses yang dikenal sebagai dinamika molekuler.

Menulis eLife Pada Juni 2022, Rizo-Rey dan rekan-rekannya mempresentasikan simulasi dinamika molekuler semua atom dari fusi vesikel sinaptik, memberikan gambaran sekilas tentang keadaan awal. Penelitian menunjukkan sistem di mana beberapa protein khusus ‘pegas’, hanya menunggu ion kalsium dikirim untuk merangsang fusi.

“Dia siap untuk dibebaskan, tapi dia tidak,” jelasnya. “Mengapa tidak? Menunggu sinyal kalsium. Neurotransmisi adalah tentang mengendalikan fusi. Anda ingin sistem siap untuk fusi, jadi ketika kalsium masuk, itu bisa terjadi dengan sangat cepat, tetapi belum menyatu.”

Pembentukan dasar dari simulasi dinamika molekul yang dirancang untuk memeriksa sifat keadaan awal vesikel sinaptik. Kredit: Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

Studi ini menandai kembalinya metode komputasi Rizo-Rey, yang ingat menggunakan superkomputer Cray asli di University of Texas di Austin pada awal 1990-an. Dia terus menggunakan terutama metode eksperimental seperti spektroskopi resonansi magnetik nuklir selama tiga dekade terakhir untuk mempelajari biofisika otak.

“Superkomputer tidak cukup kuat untuk memecahkan masalah tentang bagaimana transmisi terjadi di otak. Jadi saya telah menggunakan metode lain untuk waktu yang lama.” “Namun, dengan Frontera, saya dapat memodelkan 6 juta atom dan benar-benar mendapatkan gambaran tentang apa yang terjadi dengan sistem itu.”

READ  Apakah jalan kaki merupakan olahraga yang baik? Apa yang Saya Dapatkan (dan Hilang) Berjalan 10.000 Langkah Sehari

Simulasi Rizzo Ray hanya mencakup beberapa mikrodetik dari proses fusi, tetapi hipotesisnya adalah bahwa proses fusi harus terjadi pada saat itu. “Jika saya melihat bagaimana awalnya, lemaknya mulai bercampur, saya akan memesan 5 juta jam [the maximum time available] di Frontera,” untuk menangkap cuplikan protein bermuatan pegas dan proses bertahap di mana fusi dan translokasi terjadi.

Rizzo Ray mengatakan jumlah komputasi yang dapat dimanfaatkan saat ini sungguh luar biasa. “Kami memiliki sistem superkomputer di University of Texas Southwestern Medical Center. Saya dapat menggunakan hingga 16 node.” “Apa yang saya lakukan di Frontera, bukannya beberapa bulan, akan memakan waktu 10 tahun.”

Rizzo Ray mengatakan bahwa berinvestasi dalam penelitian dasar — ​​dan dalam sistem komputasi yang mendukung jenis penelitian ini — sangat penting bagi kesehatan dan kesejahteraan bangsa kita.

Negara ini telah sangat sukses karena penelitian dasar. Penerjemahan itu penting, tetapi jika Anda tidak memiliki ilmu dasar, Anda tidak perlu menerjemahkan apa pun.”

Lihat juga

Ini menunjukkan struktur otak yang asimetris

Tentang berita penelitian ini dalam ilmu saraf komputasi

pengarang: Aaron Dubru
sumber: Pusat Komputasi Tingkat Lanjut Texas
Kontak: Aaron Dubrow – Pusat Komputasi Tingkat Lanjut Texas
gambar: Foto dikreditkan ke Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

pencarian asli: akses terbuka.
Simulasi dinamika molekuler semua-atom dari kompleks Synaptotagmin-SNARE yang mengikat vesikel lipid datar dan bilayer.Oleh Josep Rizzo dkk. eLife


Ringkasan

Simulasi dinamika molekuler semua-atom dari kompleks Synaptotagmin-SNARE yang mengikat vesikel lipid datar dan bilayer.

Vesikel sinaptik disiapkan dalam keadaan siap untuk melepaskan neurotransmitter cepat pada Ca2+– Mengikat ke Synaptotagmin-1. Kasus ini kemungkinan melibatkan kompleks trans-SNARE antara vesikel dan membran plasma yang terikat pada Synaptotagmin-1 dan senyawanya.

READ  Bintang misterius selamat dari ledakan supernova termonuklir

Namun, sifat keadaan ini dan langkah-langkah menuju fusi membran tidak jelas, sebagian karena kesulitan mempelajari proses dinamis ini secara eksperimental.

Untuk menjelaskan pertanyaan-pertanyaan ini, kami melakukan simulasi dinamika molekul semua atom untuk sistem yang mengandung kompleks melalui SNARE antara dua lapisan datar atau vesikel dan bilayer datar dengan atau tanpa fragmen Synaptotagmin-1 dan/atau kompleks 1.

Hasil kami harus ditafsirkan dengan hati-hati karena waktu simulasi yang terbatas dan tidak adanya komponen utama, tetapi kami menyarankan fitur mekanistik yang dapat mengontrol pelepasan dan membantu memvisualisasikan keadaan potensial dari kompleks Synaptotagmin-1-SNARE-complexin-1 yang sudah jadi.

Simulasi menunjukkan bahwa SNARE saja menginduksi pembentukan antarmuka kontak membran yang diperluas yang mungkin secara perlahan menyatu, dan bahwa keadaan awal mengandung rakitan molekul besar kompleks lintas-SNARE yang terikat pada Synaptotagmin-1 C2B dan kompleksin-1 dalam konfigurasi pegas mencegah fusi membran prematur dan pembentukan antarmuka yang diperluas, tetapi menjaga sistem tetap siap untuk penggabungan cepat pada Ca2+ mengalir.

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan.